人造血液

    人造血液 : 血液是具有 多种功能、含有多种成分的液体。其代表性功 能有氧的运输与二氧化碳的排泄,给机体组 织供给营养物质,调节体液量与体液中的离 子平衡,免疫功能,纤维蛋白溶解系统和凝 血功能等复杂的反应系统等。这些功能有机 地进行,维持着生命活动。人造血液本应全部 或大部分代替这些功能,但尚未能达到。现在 所谓的人造血液系指具有血液的最重要的功 能——运输气体特别是运输氧的能力的 物质。
很早就有人开始研究能像血液中的红细 胞那样向机体组织运输氧的化合物,最初着 眼的是组氨酸钴和血红素咪唑这样的金属化 合物。红细胞中的血红蛋白的运输氧气能力 的中心是亚铁原卟啉。这些金属化合物与亚 铁原卟啉的结构类似,但由于毒性大、输氧 能力不够,均未能实际应用。
1966年,L. C. Clark Jr注意到,当时用 作电绝缘体、致冷剂的全氟化合物有良好的 溶解氧的能力; 将小鼠淹没在一种全氟化合 物——全氟丁基四氢呋喃中,小鼠可在里面 存活数小时。这表明,全氟化合物(PEC)有 作为人造血液的可能性。1967年,H. Sloviter 证明,采用以血清白蛋白乳化PFC的乳剂给 大鼠进行脑灌流,PFC同红细胞一样,可向 组织供给氧。接着,R. P. Geyer成功地使用 0.1μm大小的全氟三丁胺微细乳剂,完全交 换大鼠的血液,使无血大鼠存活了8小时。这 一成功使PFC乳剂成为很有希望的人造血 液而引人注目。
PFCs是一类用氟取代全部氢的、不含 其他卤素和双键的有机化合物,是完全不溶 于水、比重大(约为2)的液体,而且化学性 质和生物学性质非常稳定,在体内不被代谢, 以其原形气体通过呼出排泄。氧在PFCs中 的溶解度一般较大,在37℃、一大气压下,为 40%～50%(Vol),约为水的20倍。作为人造 血液材料的PFCs,重要的是毒性小和排泄 快。从迄今的研究结果来看,认为在37℃时的 蒸气压(VP)为(1067～3333Pa)的PFC较 好。蒸气压低于此值时,排泄速度慢;高于此 值时,会引起肺气肿,且毒性增大。现在用于 动物和临床(人)的PFCs是全氟萘烷(VP. 37℃,1600Pa和全氟三丙胺 (VP. 37℃, 20mmHg)。这两个化合物从机体消失的半衰 期分别为7天和60天。
由于PFCs完全不溶于水,为了作人造 血液使用,必须制成可与血液混合的油/水型 乳剂。PFC乳剂粒子直径的大小非常重要, 同毒性、效果有着密切的关系。粒子直径越 大,毒性越大,而且由于从血中消失快,作 为运输氧的载体的作用下降。从迄今的研究 结果来看,作为人造血液的PFC乳剂的平均 粒子直径必须在0.1～0.15μm以下。
PFC乳剂的运输氧的能力,不是通过像 红细胞中的血红蛋白那样与氧的化学结合, 而是通过将氧溶解于PFC粒子中,按照 Henry定律,随着氧分压的改变迅速地(比红 细胞快一倍以上)进行递氧。因此,为使PFC 乳剂同血液一样供给机体足够的氧,必须供 给高浓度的氧,以提高肺泡内的氧分压。为 此,临床上一般供给50%以上的氧。
1978年,R. Naito和K. Yokoyama开发 了以全氟萘烷为主要成分的、可用于临床的 PFC乳剂Fluosol-DA。自1979年H. Ohyanagi等确证Fluosol-DA对人类的安全性之后, 日本以及美国、联邦德国、意大利等国已在 临床上用于紧急时输血的代用品、脑梗塞的 治疗等。其安全性和作为氧载体的有效性,已 得到证实。