前列腺素

    前列腺素 : 1930年 R.Kurzrok等报道,精液有收缩或松弛子宫 的作用。之后,英国的M.W.Goldblatt和瑞 典的U.S.Von Euler也进行了同样的研究, 但Von Euler认为这种刺激物质是由前列腺 分泌的,乃将其命名为 “前列腺素” (PG)。
到1960年,瑞典Karolinska研究所的S. Bergstrom等发表了从羊精囊中成功地提取 分离出PGF_1α的详细资料。他们还进行了 PGE₁的分离,进而确定了PGE₂、PGE₃、 PGF_2α和PGF_3α的结构。这些PGE与PGF总 称为初级PG。
已经阐明,天然前列腺素的基本骨架是 如下的二十碳不饱和脂肪酸。
现在,天然前列腺素已从许多组织中分 离出来。
PG的结构基本上有PGA、PGB、PGC、 PGD、PGE和PGF_α等类。此外,最近还发现 了 PGG₂、PGH₂、TXB₂和 PGI₂等。将 PGA～PGF_α这些早已发现的PG总称为“经 典的前列腺素” (classical PG)。这些前列腺 素按五员环上的取代基与双键分类。
还有,根据前列腺烷酸侧链上的双键数 区别PGF_1α与PGF_2α等。另外,在后面叙述的 不具有PG骨架的白三烯等也有密切的 关系。
PG类是由高度不饱和脂肪酸生物合成 的。其中最重要的脂肪酸是有4个双键的花生 四烯酸。此外,PG也可由二高-γ-亚油酸与5, 8,11,14,17-二十碳戊烯酸生物合成。
这些不饱和脂肪酸在体内很少以游离型 存在,几乎都以与细胞膜磷脂中的甘油的2位 结合成酯型存在。这种酯键由于磷脂酶A₂和 磷脂酶C及甘油二酯脂酶的作用而被切断, 游离成不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸进而受 环氧化酶和脂氧化酶的作用,生物合成PG 类血栓素和白三烯。
血栓素A₂(TXA₂) 于1975年被B. Samuelsson等发现。它是不稳定的化合物, 会进一步转变成稳定的无活性的化合物—— 血栓素B₂(TXB₂)。TXA₂具有很强的血小板 聚集作用和血管收缩作用。
1976年,J. R. Vane等发现了能抑制血 小板在血管壁的聚集与血管扩张的物质,并 将其命名为“前列环素”(PGI₂)。PGI₂在水溶 液中不稳定,会转变成6-酮PGF_1α。
TXA₂与PGI₂具有相反的性质,是很重 要的物质。
1979年,B.Samuelsson等推测,慢反应 过敏物质与花生四烯酸受脂氧化酶的作用而 生成的白三烯是同一种物质。白三烯有 LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄等,人们期待能 开发出其拮抗剂。
此外,PG与炎症的关系引人注目。据认 为,阿司匹林等由于抑制由花生四烯酸生物 合成的PG的环氧化酶,故可阻止PG的生 物合成。
PG类有多种药理作用,但种类不同,作 用也不相同。一般认为,PG对各脏器的药理 作用有以下几个方面。
对循环系统,PGE、PGA、PGD和PGI₂ 有降压作用。PGI₂的降压作用最强。
对呼吸系统,PGE有松弛气管平滑肌作 用,但PGF则显示收缩作用。LTC有收缩气 管平滑肌的作用。
对消化系统,PGE有抑制胃酸分泌作 用,故可阻止胃溃疡的形成。PGE还有促进 粘液分泌的作用。
对生殖系统,PGE和PGF类有收缩子 宫的作用。
各类PG的作用,在同一类中也有强弱 的不同。
对血小板,TXA₂有聚集作用,但PGI₂则 为抑制聚集作用。
PG类的临床,由于涉及到复杂的药理 作用,故从许多方面进行了研究,但现在用 于治疗的产品只有天然PG。
地诺前列素是作为注射剂而开发的。它 显示生理性的子宫收缩作用,由于有缩短分 娩第三期的时间和减少出血量的作用,故可 用于分娩后的子宫松弛与产褥期的出血。剂 量加大时,可在妊娠末期用于诱发阵缩、促 进阵缩和分娩,以及流产的治疗。
地诺前列酮是将PGE₂用环状糊精制成 的稳定的包含化合物,因为PGE₂原药口服 不稳定。适用于在妊娠末期诱发和促进阵缩。
地诺前列素氨丁三醇是地诺前列素的三 羟甲基甲胺盐。可在妊娠末期用于诱发阵缩、 促进阵缩及分娩。
前列地尔是用α-环状糊精将PGE₁制成 的包含化合物。因为PGE₁不稳定,而制成的 这种包含化合物是稳定的。本品有很强的扩 张末梢血管作用和抑制血小板聚集作用。以 动脉注射给药,可用于改善血栓闭塞性脉管 炎 (伯格氏病、闭塞性动脉硬化症) 的四肢 溃疡、坏死及安静时的疼痛。
此外,还有分别在产科、循环系统、消 化系统及呼吸系统等领域进行临床试验的前 列腺素类药物。