硫酸沙丁胺醇的生产工艺研究-辽宁化工2022年05期

摘  要： 在进行沙丁胺醇的合成工艺步骤中，利用丙酮/无水碳酸钾体系，实现高效除盐，、除杂质的目的，并进一步对各步反应的工艺条件及参数进行分析和优化，进一步降低了生产成本，促进工业化生产的实施。

关  键  词：沙丁胺醇;除盐; 工业化

中图分类号：R914.5 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（20202022）0×5-00000596-0×

硫酸沙丁胺醇[1，2，-3] （Albuterol sulfate）， 商品名 ：舒喘灵，由英国葛兰素公司开发  1968 年首次上市  1988年在我国注册。 虽然是老品种药物， 但至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列 20 位之前。

硫酸沙丁胺醇属于强效速效的肾上腺β2受体激动剂[4，5，-6] 能选择性作用于支气管平滑肌上的β2受体，产生较快的支气管扩张作用 用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，具有很好的疗效。

硫酸沙丁胺醇化学名为2-[（叔丁氨基）甲基]-4-羟基-3-羟甲基-苯甲醇硫酸盐，结构式如下所示：

虽然目前硫酸沙丁胺醇的合成路线很多[7，8，-9，]， 但是这些路线都存在着工艺陈旧，收率低，难纯化， 或者存在剧毒，加压氢化等高危反应。 因此开发出新的硫酸沙丁胺醇[10，-11]合成工艺路线对企业和社会都会有重要意义。

国内郑玉梅[12，13，-14]等开发的工艺路线比较具有现代工业化生产意义。以水杨醛和酰氯为原料经 傅克酰基化得到4-溴乙酰基水杨醛、4-氯乙酰基水杨醛 经缩合、水解、成盐同浴反应转化成 5-{[（1，1-二甲基乙基）胺基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐 再经硼氢化钾-氯化锌协同还原生成沙丁胺醇 再与硫酸成盐制得硫酸沙丁胺醇。

本文即是在此基础上对工艺条件及参数进行优化，特别是将丙酮/无水碳酸钾体系，应用于氢化还原步的后处理中，实现高效去除影响产品质量的各种盐类物质，并将含硼酸酯类的杂质络合物水解，降低产品硼含量，确保产品达到原料药使用标准。

考虑到傅克反应的质量可控性差，增加原料药申报备案杂质研究难度，在保证合规性的前提下，本文直接以5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛为起始物料进行硫酸沙丁胺醇的合成。具体工艺路线如下：

1  实验部分

1.1  仪器与试剂

仪器：DF-101s集热式恒温加热磁力搅拌器、低温反应浴槽、安捷伦1260液相色谱仪。

试剂：5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛 ，纯度质量分数≥99% 购于武汉瑞景盛医药科技有限公司，其它他物料及试剂均为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司。

1.2  合成工艺

1.2.1  化合物5-{[（1，1-二甲基乙基）胺基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐的制备

向1 L三颈反应瓶中加入异丙醇400 mL，搅拌下，加入5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛100 g （0.411mol），冷却体系至10 ℃以下，缓慢滴加叔丁胺90.2 g

（1.23 mol），滴加完毕后，油浴加热，搅拌升温至45 ℃，保温搅拌2 h小时，缓慢滴加浓盐酸122.2 g，滴加完毕，室温搅拌反应16 h小时。反应完毕，布氏漏斗过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，50 ℃，真空干燥4 h小时，干燥得83.8 g，淡黄色固体，收率75.0%，HPLC质量分数纯度98.0%以上。

1.2.2  化合物 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇的制备

向1 L三颈反应瓶中加入乙醇800 mL，搅拌下，加入5-{[（1，1-二甲基乙基）胺基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐80 g （0.294 mol），冷却体系至10 ℃以下，分批缓慢加入硼氢化钠27.8 g （0.736 mol），加毕，室温搅拌16 h小时。反应完毕，布氏漏斗过滤，滤液浓缩至干。加入丙酮400 mL，无水碳酸钾50 g，油浴加热回流搅拌1 h小时，反应完毕，室温搅拌1 h小时，布氏漏斗过滤 滤液蒸馏浓缩至干。再加入乙醇300 mL，室温搅拌析晶3 h小时，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤滤饼，60 ℃，真空干燥4 h小时，干燥得60.2 g 化合物沙丁胺醇，白色固体，收率85.5%，HPLC纯度质量分数99.0%以上。

1.2.3  化合物硫酸沙丁胺醇的制备

向1 L三颈反应瓶中加入乙醇500 mL，纯化水50 mL，搅拌下，加入沙丁胺醇50 g （0.209 mol），油浴加热，升温至50 ℃，缓慢滴加浓硫酸10.5 g （0.105 mol），滴加完毕，冷却至10 ℃以下，保温析晶3 h小时。反应完毕，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤滤饼，60 ℃，真空干燥4 h小时，干燥得53.6 g 化合物 硫酸沙丁胺醇，白色固体，收率89.0%，HPLC纯度质量分数99.5%以上。

2  结果与讨论

2.1  缩合成盐步骤工艺条件及参数的考察

该步反应，5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛与叔丁胺在加热过程中，生成席夫碱副产物杂质，制备成盐酸盐的形式，可以有效避免该杂质的生成，席夫碱的C=N亚胺结构在酸性环境中是不稳定的，会进一步分解为原来的醛基结构，如下图所示。

将中间体制备成盐酸盐，既可以提高该步中间体的稳定性和产品质量又可以增加产品收率。

并且本文对该步工艺参数进行了优化，重点考察了反应溶剂异丙醇的用量，对该步中间体收率和质量的影响，结果如下表1所示。

根据实验结果可知，当异丙醇的用量为4.0 Vol倍时，为反应最佳溶剂用量，中间体的收率和质量都能够得到保障。

2.2  氢化还原步骤工艺条件及参数的考察

2.2.1  氢化还原试剂的选择

考察几种氢化还原试剂体系对产品转化率的影响，设计每种氢化还原试剂体系与中间体的当量比都为2：∶1时，利用高效液相色谱跟踪反应，保温反应16 h小时，HPLC液相法测定反应转化率 结果如下表2所示。

根据实验结果可知，采用单一的硼氢化钠氢化还原体系，可以得到较好的转化率，并且，避免氯化锌类路易斯酸的使用，可以有效降低工业化后的环保压力，减少三废的处理费用，提高经济性。

2.2.2  还原试剂当量比的考察

在确定了氢化还原试剂体系后，本文重点考察了，硼氢化钠的当量比对产品的收率和质量的影响，当硼氢化钠与中间体当量比分别为2：∶1、2.5∶：1、3.0∶：1时，产品收率与质量如下表3所示。

根据实验结果可知，硼氢化钠与中间体的当量比对产品的收率与质量都有一定影响，综合考虑工业成本，当量比为2.5：∶1时，为最佳反应条件，中间体产品的质量和收率都可以有保障。

2.3  硫酸成盐步骤工艺条件及参数的考察

硫酸沙丁胺醇为易溶水化合物，成盐反应时，一定比例水的存在，是为了将少量盐清除，使产品达到原料药使用要求，含量符合中国药典标准（不得少于98.0%）。因此，本文考察了水的用量比例，对产品收率和含量的影响，结果如下表4所示。

根据实验结果可知，产品的收率与含量都受到影响，虽然乙醇：∶水比例体积比为12：∶1时，产品收率较高，含量也符合药典标准，但是，含量结果太接近下限值，增加以后工业化多批次生产的含量不合格风险，因此，综合考虑，溶剂比例体积比为10：∶1时，为最佳反应条件，产品的收率和含量都有保障。

3  结 论

为优化工艺参数，提高产品质量和收率，本文选择对相关步骤反应条件进行了考察与分析，考察了反应溶剂异丙醇的用量、氢化还原试剂的当量比、成盐反应水的溶剂比例等。采用单一的硼氢化钠氢化还原体系，并利用丙酮/无水碳酸钾体系，实现高效除盐，除杂质的目的，保障了产品的质量和收率。

本文所述合成工艺条件温和，反应过程简单，反应条件容易控制，安全可行，适合工业化生产。

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Study on the production process of salbutamol sulfate

Xue Yun-ning ，Hu Xiao-yan ，Han Yang

（Shenyang Xinma Pharmaceutical Co. Ltd. Liaoning Shenyang 110102，China）

Abstract：  In the process step of Salbutamol Synthesis the acetone /anhydrous potassium carbonate system is used to achieve the purpose of high efficient desalting and impurity removal and the process conditions and parameters of each step of the reaction are further analyzed and optimized the utility model further reduces the production cost and promotes the implementation of industrialized production.

Key words：  salbutamol;  desalination;  industrialization