维生素C泡腾片的产业化研究-辽宁化工2022年02期

摘      要：根据参比制剂的原始处方进行剖析并结合泡腾片的特点，对已有的维生素C泡腾片开展生产工艺升级。选取适合直压工艺的物料，并对物料的流动性进行考察，进行处方优化，之后开展      3个批次的工艺验证，考察自制试剂的稳定性存放能否满足2015版中国药典的要求。同时对自制制剂与参比制剂开展质量一致性评价，考察结果为自制制剂与参比制剂成功拟合，f2因子大于50。通过维生素C泡腾片的工艺开发降低了制粒、整粒过程，节省了成本。

关  键  词：维生素C;泡腾片;粉末直压

中图分类号：TQ466.3     文献标识码： A     文章编号： 1004-0935（2022）02-0197-03

近年来，维生素C展现出强大的抗氧化性，可以有效清除人体自由基，开发出延缓衰老、保护人体细胞膜的生物制剂[1-4]。而且，维生素C具有显著的抗病毒、抗癌优势，很多药企正是由于维生素C的优势开发出很多的维生素C的制剂产品，如维生素C丸、维生素咀嚼片、维生素口崩片、维生素泡腾片等产品。本文以患者用药依存性的角度去开发设计维生素C的泡腾片，该产品口味好，崩解时限短，适用于儿童、孕妇和老人等特殊人群，显著提高了患者用药依存性[5-8]。在生产工艺上更是创造性地采用直压工艺，开发出适合泡腾片直压工艺的总混料[9-10]，降低了制粒和整理的环节，为未来的工艺化生产提供可靠的理论依据。

1  仪器与试药

试剂：微晶纤维素，批号62001101210604006，辽宁奥达制药有限公司;橘子香精，批号61783301210326012，北京凤礼精求医药股份有限公司;乳糖，批号61951102210626042，上海华茂药业有限公司;硬脂酸镁，批号Y2005101210301006，安徽山河药用辅料股份有限公司;维生素C对照品批号100425-201504，中检院。

仪器：SYH-800型三维混合机，常州市铠骏干燥设备有限公司;RC806D溶出试验仪，天津市天大天发科技有限公司; LC-20A液相色谱仪，日本岛津。

2  方法和结果

2.1  处方筛选

根据原研公司Bayer （Schweiz） AG Delpharm Gaillard维生素C泡腾片的组成开发设计的自制制剂维生素C泡腾片。

2.2  原辅料相容性的考察

按照ICH中原辅料相容性考察方法对维生素C原料和辅料按照1∶5的比例进行相容性的考察，考察结果详见表1。

由表1中能够得出，在5倍辅料于原料的相容性实验结果中，杂质和含量几乎没有变化，符合ICH原辅料相容性试验的标准。

2.3  处方用量筛选

根据上述原辅料相容性结论和对参比制剂的处方剖析并根据泡腾片的特点设计自制制剂的处方组成。以柠檬酸为崩解剂，以碳酸氢钠为碳源，以乳糖和微晶纤维素为主要填充剂，开发维生素C泡腾片，规格1 000 mg，处方理论片重为4.424 g，自制1 000片。以自制制剂的外观、总混料流动性、口感、可压性、脆碎度和含量进行考察处方，详情见表2。

工艺流程：称取处方量的维生素C原料与辅料过50目（0.27 mm）筛，然后加入润滑剂硬脂酸镁，按等量递加的原则投料，以粉末直压的方式进行压片，对外观、口感、含量、有关物质、脆碎度、休止角进行全方面的评价，结果如表3所示。

从表3的处方筛选结果能够得出，处方3具有光亮洁白的外观、清甜可口的口感，未出现断裂现象，以休止角控制总混料的流动性，经测量处方3的休止角为35°，流动性较好，适合粉末直压工艺。

2.4  维生素C泡腾片的稳定性试验观察

经测定处方3的检测项目符合2015版药典标准，现进行中试规模的孵化并开展工艺验证。放大的三个批次的维生素C泡腾片并开展稳定性考察实验。自制制剂采用与原研制剂一样的铝铝包装，稳定性考察条件设为温度40±2 ℃与湿度（65±5）%的中间条件下进行考察，进行6个月的加速试验，按照2015版中国药典的检测标准考察泡腾片的性状、口感、有关物质、含量等进行考察试验，试验结果见表4。

经过3批的工艺验证的数据，从表4中可以得出，稳定性考察结果完全符合15版中国药典标准。

2.5  质量一致性评价

参照美国FDA收载的溶出曲线方法（篮法），溶出介质体积900 mL，转速50 r·min-1，溶出介质为水，结果如图1所示。

由图1可知，原研制剂和自制制剂在水介质中释放，在15 min的溶出度均大于85%，属快速溶出制剂。按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，认为原研制剂与自制自制溶出曲线相似性，无需比较f2。

3  结 论

1）按照拜耳公司的原研处方进行剖析，开发适合国人口味的维生素C泡腾片。按照ICH的指导原则进行了原辅料相容性试验，考察结果良好。

2）为进一步提升现有的维生素C泡腾片生产工艺水平，增加工作效率，开发出适合粉末直压工艺的总混料，以微晶纤维素为干黏合剂，以碳酸氢钠和柠檬酸为主要的泡腾片辅料，以橘子香精为添加的矫味香料，控制总混料的休止角范围，增加物料的流动性，开发出适合粉末直压的总混料的关键性工艺参数。

3）按照筛选的处方进行了3批的工艺验证，并对工艺验证批的维生素C泡腾片进行了稳定性考察，在温度40±2 ℃与湿度65%±5%的考察条件，稳定性试验结果表明其完全满足15版中国药典要求。

4）按照质量一致性的指导原则进行了一致性评价，参比制剂与自制制剂在15 min的溶出度均大于85%，无需比较f2因子，认为相似。

参考文献：

[1] 王明刚.维生素C泡腾片关键技术研究及产业化应用[Z].正大制药，2019-05-13.

[2] 杨丹，吴国泰，牛亭惠，等.口服泡腾片的制备工艺研究进展[J].甘肃科技，2016，32（19）：130-132.

[3] 石秀菊，刘永刚，李光达.改进沸腾制粒干燥机的蒸汽加热器结构来优化维生素C泡腾片制备工艺[J].机电信息，2016（26）：16-19.

[4] 王丽娜，于军强.一种维C胶原蛋白复合泡腾片及其制备方法的研究[J].商业故事，2016（21）：163-164.

[5] 王淼，张颖，张永.正交设计优化阿司匹林维生素C泡腾片的处方工艺研究[J].海峡药学，2015，27（10）：4-7.

[6] 陈金兰，江海香，吴荣佳.维生素C泡腾片制备及稳定性考察[J].亚太传统医药，2015，11（16）：28-30.

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[8] 于琛.绿茶维生素C泡腾片的研制[J].海峡药学，2012，24（11）：27-29.

[9] 徐健，李岩.阿司匹林维生素C泡腾片的处方工艺研究[J].药学服务与研究，2012，12（2）：129-131.

[10] 刘洪杰，周鹏.氨氯地平分散片的产业化研究[J].辽宁化工，2020，49（12）：1484-1485.

Study on Industrialization of Vitamin C Effervescent Tablets

LIU Jing-zheng1， WANG Lei2， ZUO Yang3

（1. Northeast Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shenyang Liaoning 110027， China;

2. Northeast Pharmaceutical Group Shenyang First Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shenyang Liaoning 110027， China;

3. Northeast Pharmaceutical Group Supply & Marketing Co.， Ltd.， Shenyang Liaoning 110027， China）

Abstract：  According to the original prescription of reference preparation and the characteristics of effervescent tablets， the production process of existing vitamin C effervescent tablets was upgraded. The materials suitable for direct pressing process were selected， the fluidity of materials was investigated，and the prescription was optimized. Three batches of process verification was carried out to investigate whether the stable storage of self-made reagents can meet the requirements of Chinese Pharmacopoeia 2015. At the same time， the quality consistency of self-made preparation and reference preparation with process verification batch was evaluated. The results showed that the self-made preparation and reference preparation were successfully fitted， and the f2 factor was greater than 50. Through the development of vitamin C effervescent tablets， the process of granulation and grading was reduced， and the cost was saved.

Key words： Vitamin C; Effervescent tablets; Direct powder pressing