磷霉素钙分散片的关键性工艺研究-辽宁化工2022年01期

摘      要：针对磷霉素钙生物利用度不高的问题，原料以微粉化的方式增加其生物利用度，并以粉末直压的生产工艺方式生产磷霉素钙分散片。以性状、溶出度、有关物质、含量等一些列的关键质量参数对其稳定性进行了考察，稳定性存放的测试结果完全符合中国药典的要求。

关  键  词：磷霉素钙;粉末直压;微粉化

中图分类号：TQ460.6     文献标识码： A     文章编号： 1004-0935（2022）01-0022-03

磷霉素钙作为广谱抗生素的一种，具有较强的杀菌能力，敏感于大肠杆菌、沙雷菌属金黄色葡萄球菌、肺炎球菌^[1-4]。磷霉素钠的结构式与磷酸烯醇丙酮酸相似，同时竞争转移酶，使得原有的细菌细胞壁的合成受阻碍导致其死亡。

磷霉素钙最早期是由默沙东和西班牙CEPA公司在1967年西班牙土壤的链丝菌中发现的^[5]，1975年在西班牙首先投入工业化生产，在其之后的几年意大利和德国也陆续开始了工业化生产^[6-8]，1980年明治公司的产品在日本上市^[9]。口服磷霉素钙盐适用于敏感菌所致轻、中度感染，如皮肤软组织感染、尿路感染及肠道感染等^[10]。静脉给药可用于肺部感染、腹膜炎、败血症及骨髓炎等较重感染，严重病例宜与β内酰胺类或氨基糖苷类联合应     用^[11-13]。

本文以《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和ICH Q1A（R2）为依据开展磷霉素钙分散片的处方研究。以实际工业化路线为主线，对适合大生产工艺的关键质量参数进行多次尝试。最后通过干黏合剂MCC作为填充剂和崩解剂的特性，辅以少量的CCMC-Na作为崩解剂的处方开展研究。为减少制粒和整理的工序，以粉末直压的压片方式开发出的磷霉素钙分散片的剂型。本处方的特点是充分利用分散片剂型，让API快速分解渗透，并在短时间内迅速达到治疗浓度，起到较好的治疗效果。

1  实验部分

试药：微晶纤维素，批号c2020104，日本旭成化成株式会社;橙味香精，批号2020032501，江苏天宁香精香料有限公司;交联羧甲基纤维素钠，批号TM17830935，德国JRS公司;硬脂酸镁，批号20200309，辽宁澳达制药有限公司;磷霉素钙对照品，中检院，批号0351-200001。

仪器：溶出试验仪，天大天发公司;LC-20A液相色谱仪，日本岛津。

2  方法和结果

2.1  处方筛选

根据原研厂家日本明治精工制药有限公司生产的磷霉素钙片的说明书和相关文献报道，选用主要的辅料：崩解剂选用德国进口的CCMC-Na;填充金选用日本进口的 MCC。药用级别的辅料为：联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素;食品级辅料为：橙味香精。

原辅料相容性实验：根据2015版中国药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则和ICH Q1A（R2）中的要求对磷霉素钙进行相容性和稳定性考察，结果如表1所示。

从表1中可以看出，在4倍量于辅料中结果中的有关物质和含量均符合指导原则中的标准。

2.2  处方用量筛选

根据参比制剂的说明书和相关文献报道进行处方剖析，并根据分散片特点确定仿制制剂的片重约0.682 g，并采用日本进口的MCC作为黏合剂和填充剂，以德国进口CCMC-Na作为崩解剂。根据原辅料相容性实验结果，采用粉末制药的创新技术进行压片，查看仿制制剂的外观、流动性、脆碎度、可压性、分散均匀性和含量，如表2所示。

产业化工艺：按等量递加的原则，将密度小的辅料少量添加和处方量的原料添加在同一料槽中，要求在添加之前，将原料微分化处理后直接添加无需过筛，少量多次的加入润滑剂硬脂酸镁，一起倒入混料机，总混的中间产品出来以粉末直压的方式压片，送检。

磷霉素钙的处方筛选结果如表3所示。由表3的实验结果可以看出，MCC作为黏合剂和填充剂、CCMC-Na作为崩解剂，处方3仿制制剂的分散均匀性更好，而脆碎度基本没有变化，而休止角变小，流动性更好，非常适合压片环节的操作，为以后更好的产业化提供了前提保障，由此选用处方3为最终的处方量。

2.3  磷霉素钙分散片的稳定性试验考察

根据最终的处方优化后的结果开展孵化放大实验，并按2015版中国药典考察的温湿度进行加速试验，并保持考察结果为上报CDE做好准备。为达到参比制剂的包装要求，本项目所用包装为铝包装，考察结果见表4至表6。

2.4  质量一致性评价考察

按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》考察磷霉素钙分散片质量一致性。参比制剂和仿制制剂在水介质中，以50 r·min^-1搅拌，考察二者的溶出行为一致性，结果如图1所示。

由图1中可以看出，参比制剂与仿制制剂在  15 min之前均已释放85%以上，由《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中的仿制药体外溶出释放比较，可得仿制制剂批号为lmsg-1磷霉素钙分散片与参比制剂在水介质中的体外溶出一致。

3  讨论

通过剖析原研处方，设计了仿制制剂的组成，并根据2015版中国药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则和ICH Q1A（R2）中的要求对磷霉素钙进行相容性和稳定性考察，试验结果良好。

为进一步提高磷霉素钙的生物利用率，本文采用了对原料微粉化的前处理并采用等量递加的原则进行投料，合理地利用了MCC干黏合剂特点，开发具有特色的分散片。

创造性地提出粉末直压工艺在产业化的应用，剔除常规制药工艺中必须做的制粒、整理环节，在现代制药中提高了生产效率并减低了应用成本。

仿制制剂与参比制剂的质量一致性研究结果一致，为临床生物等效性研究提供了基础的数据支持。

4  结 论

本文通过剖析原研的处方，查找原研的专利，从释放度的角度，研究速释制剂。按照质量一致性比较原则，在15 min前释放度达到85%的时候不用比较F2因子，视为相似。针对该速释制剂，从有利于提高生物利用度的角度开展磷霉素钙分散片工艺的关键属性的研究。首先在处方的筛选上选取以干黏合剂著称的MCC作为填充剂和黏合剂使用，并在生产工艺上减少了繁琐的制粒和整粒工艺步骤，因为在工艺的中间控制上采用休止角测量总混的堆密度，如果堆密度合格，就将该总混料直接粉末直压，这样既提高生产效率，又降低成本。而在质量一致性评价中，产品的溶散行为与参比制剂一致。

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Study on the Key Technology of Fosfomycin Calcium Dispersible Tablet

WANG Lei ¹， ZUO Yang ²， LIU Jing-zheng³， YANG Liu¹

（1. Northeast Pharmaceutical Group Shenyang First Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shenyang Liaoning 110026， China;2. Northeast Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shenyang Liaoning 110026， China;3. Northeast Pharmaceutical Group Supply & Marketing Co.， Ltd.， Shenyang Liaoning 110026， China）

Abstract：  In view of the low bioavailability of fosfomycin calcium， raw materials were micronized to increase its bioavailability， and fosfomycin calcium dispersible tablets were produced by powder direct compression production process. The stability was investigated by some key quality parameters， such as character， dissolution， related substances， content， etc. The test results of stable storage completely met the requirements of Chinese Pharmacopoeia.

Key words： Fosfomycin calcium; Direct powder pressing; Micronization