铑和铱催化C—H键活化及其与偕二氟亚甲基炔烃的环化反应研究进展-辽宁化工2024年08期

摘      要：近年来含氟炔烃作为创新偶联剂引起了合成界越来越多的兴趣，其中偕二氟亚甲基炔烃参与的C—H键官能化反应正在迅速发展。总结了过渡金属铑和铱催化偕二氟亚甲基炔烃参与的C—H键活化/环化反应。

关  键  词：铑；铱；C—H键活化；环化；偕二氟亚甲基炔烃

中图分类号：TQ221.24     文献标志码： A     文章编号： 1004-0935（2024）08-1257-04

过渡金属催化的C—H键活化反应是近年来研究的热点[1-5]，可以在有机化合物中引入不同官能团。炔烃因为其高度不饱和特殊的线性几何结构，在有机反应中得到广泛的应用，被认为是合成有机化学中最有价值的合成子之一。炔烃可以有效地与金属d轨道结合参与各种催化过程，在C—H键活化反应中发挥着重要作用，可以实现烯基化、环化、烷基化和炔基化等多种类型的反应，为在有机化合物中引入炔烃提供了重要手段[6-13]。

有了这些巨大的进步，许多功能化炔烃及其等价物得到深入发展，为了解决C—H键活化反应的不对称内部炔烃中存在的区域选择性问题，研究人员又引入许多炔烃及其类似物[14-17]。其中，含氟炔烃作为创新偶联剂引起了合成界越来越多的兴趣。因为与传统炔烃相比，其具有显著的特征：在有机小分子中掺入氟被多次证明可以改善物理化学和药效学特性[18-19]；它不仅提供了由氟效应引起的非凡反应模式，而且提高了由氟原子独特的电子和空间特性所产生的可接近的反应性和独有的区域选择性[20-23]；氧化还原中性的催化模式可通过位点/区域选择性的β-F 消除过程来进行，从而以更加绿色和可持续发展的方式直接获得目标化合物[24-27]。

近年来越来越多关于偕二氟亚甲基炔烃参与的C—H键官能化反应被报道[28-30]。偕二氟亚甲基炔烃参与下的碳氢活化反应有着高效构筑药物分子骨架、氟效应诱导新型反应模式等优点，吸引着研究人员继续深入探索。总结了过渡金属铑和铱催化偕二氟亚甲基炔烃参与的C—H键活化/环化反应。

1  铑催化的C—H键活化及其与偕二氟亚甲基炔烃的环化反应

2017年，LOH和FENG首次报道了Rh（Ⅲ）催化的N-甲氧基芳基酰胺的氧化还原中性[4+1]环化反应，通过连续的2个β-F消除/C—C三键迁移合成异吲哚-1-酮衍生物，它们在无氧化剂过程中进行了区域特异性环化并且导致了碳-碳π键的迁移，其中偕二氟亚甲基炔作为一种炔试剂，如图1所示[32]。通过微调导向基团的性质（从甲氧基到叔丁氧基），Feng小组进一步揭示了前所未有的铑（Ⅲ）催化的偕二氟亚甲基炔烃参与的氢芳基化反应，通过连续的β-F消除、C—H键活化和芳基迁移构建炔基取代的2-烯基苯胺骨架。各种类型的 N-甲氧基苯甲酰胺底物和偕二氟亚甲基炔烃均能发生偶联，以较高产率得到相应的产物。

LOH提出的反应机理如图2所示。首先，导向基螯合辅助Rh活化苯甲酰胺1的C（sp2）—H键生成相应的五元Rh环中间体4。随后，含氟炔烃2与五元Rh环配位得到中间体5。由于邻位的偕二氟取代基对炔基的极化，含氟炔烃区域选择性迁移插入，得到七元Rh环中间体6。然后，在酸的帮助下，其中1个β-F键断裂产生联烯中间体7，其进一步经历分子内环化生成烯基铑中间体8，随后的第二次β-F消除重构碳碳三键生成所需产物3，同时催化剂再生完成反应循环。LOH等认为，第一次β-F键的断裂从反应中间体中移除电子，第二次β-F键的断裂促进碳碳三键重构，最终实现了该氧化还原中性[4+1]环化反应。

2018年，WANG等报道了铑（Ⅲ）催化的C—H活化/环化反应，如图3所示[6]。其中，通过溶剂调控反应是单反式β-F消除还是双β-F消除，不对称合成了单氟烯基取代和炔基取代的异吲哚啉酮。

WANG提出的反应机理与LOH是大致相同的，主要区别是含氟炔烃区域选择性插入产生七元Rh环后，此反应的1个β-F键立体选择性裂解，提供手性联烯-铑络合物。手性联烯迁移插入Rh—N键生成E-烯基铑中间体。随后，该课题组通过密度泛函理论计算对该体系进行反应机理研究。详细的 DFT 计算研究表明，首先反应经历了一个协同去质子化金属化（CMD）以及烯烃的区域选择性插入过程。随后，对于 OPiv 取代的苯甲酰胺底物，主要经历了内氧化、C—N 还原消除、OPiv 基团转移至 Rh 上、脱金属、OTs 基团与溶剂中 OMe 基团发生交换等过程，以一种 Rh（Ⅲ）-Rh（V） -Rh（Ⅲ）的催化方式来提供偕二氟二氢异喹啉化合物；而对于 OMe 取代的苯甲酰胺底物，反应主要经历了选择性的β-F 消除、PivOH 作用下 N—Rh 键质子解以及体系中的酸促进环合等过程来提供单氟烯烃类化合物。值得一提的是，计算表明选择性的β-F 消除过程是通过一个顺式共平面过渡态进行，不同于先前 LOH 课题组在单氟烯烃合成的机制研究中提出的氢键辅助的β-F 消除过程。

随后，YI课题组利用不同导向基[31]和单氟炔烃底物[32]实现了类似反应，用以构建含氧、氮的单氟烯基二氢苯并[d]异噁唑骨架。

尽管有这些显著的进展，但反应模式基本上仅限于氟效应诱导的区域选择性烯基化或1个/2个β-F消除通过[4+1]环化驱动的碳碳不饱和键迁移。

2  铱催化的C—H键活化及其与偕二氟亚甲基炔烃的环化反应

2018年，ROVIS小组取得了一项重大突破，他们设计开发了Ir（Ⅲ）催化的无导向基的茴香醚与偕二氟亚甲基炔烃的[4+2]环化反应，如图4所示[6]。在这一反应中，茴香醚发生2次C—H键活化（先是C（sp2）—H键活化，后是C（sp3）—H键活化），随后进行β-F和β-H消除，形成生物上有应用价值的单氟烯烃产物。

ROVIS提出的催化循环如图5所示。活性催化物种A与底物配位，首先经过C（sp2）—H活化得到中间体B；随后，醋酸根阴离子与配体L进行配体交换得到中间体C，紧接着中间体C经过C（sp3）—H活化得到五元金属Ir环；之后底物2a插入五元环D的C—Ir键中得到中间体E；然后E通过β-F消除得到中间体F，联烯铱中间体F发生双键迁移插入得到中间体G，最后G进行β-H消除得到产物3ba和Ir（Ⅰ）中间体H；中间体H在醋酸铜和硅烷的作用下得到活性催化剂A实现催化循环。

2020年，YI课题组开发了铑（Ⅲ）催化的N-苯氧基酰胺与偕二氟亚甲基炔的氧化还原中性环化反应，如图6所示，构建O，N-含单氟烯基二氢苯并-[d]异恶唑核[8]，成功地实现了简单苯甲酸与偕二氟亚甲基炔烃的C—H官能化，包括分别由Rh（Ⅲ）/Ir（Ⅲ）催化系统调节的氧化还原中性的C—H活化/[4+2]环化。此外，这些转化具有优异的位点/相对选择性、广泛的官能团兼容性和操作简单的条件。值得注意的是，所获得的二烯产品的衍生化和对DNA标记的二氟异香豆素的DNA合成的合成适用性被证明是可行的，因此显示了该方案的合成潜力。

综合实验和文献研究表明[5]，他们提出了反应机理：与先前提出的机理大致相同，生成联烯铑中间体后涉及串联环化和β-H消除/Rh—H键插入/β-F消除2种不同途径，分别得到17和18两种产物。此外，他们认为特殊的双β-F消除使氧化还原中性环化和氟效应诱导的还原消除可能与不同过渡金属催化系统调节的可控位点/区域选择性相关。金属Ir更易发生还原消除生成直接串联环化的产物17，而金属铑则更青睐另外一种途径得到双β-F消除的产物18。

为了进一步区分 Rh（Ⅲ）和 Ir（Ⅲ）催化剂不同的反应性，他们进行了密度泛函理论计算。计算发现，当金属为 Rh 时，β-F 消除的过程需要较低的能量（ΔG&lHhDM2I/Jqg+9qisNuLAWtedVLuMvw3WXslwIRVuXqs=nbsp;= 109.7 kJ·mol-1）。当他们将金属切换为 Ir 时，化学选择性完全逆转，即 C—Rh/O—Rh 还原消除的过程能量更低。这些结果与实验观察结果一致，即二氟化异香豆素类骨架化合物18更倾向于在 Ir（Ⅲ）催化条件下通过还原消除的途径获得，而二烯类骨架化合物17的形成主要依赖于 Rh（Ⅲ）催化下的β-F 消除过程。尽管如此，导致这种选择性差异的更深层次原因有待进一步探索。

3  结束语

科研工作者们已经利用偕二氟亚甲基炔烃实现了C—H活化/环化反应，但是仍有较大的空间有待进一步探索，需要进行更多的机理研究，以明确地提出反应途径，例如需要更多的机制研究来揭示金属中心调控选择性过程中氟扮演的作用，阐明氟诱导下金属中心的改变对反应机理的本质影响，总结出一些普适性的规律，为进一步设计更加廉价的催化剂提供理论指导；反应中溶剂调节的化学选择性问题仍需深入研究；在含氟砌块参与的 C—H 活化反应中，C（sp3）—H 功能化仍处于早期发展阶段，有待开发新型的导向基团和设计新颖的反应类型来丰富这一反应类型。

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